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          奋进南师

          生科院邓成教授课题组在著名杂志PLOS BIOLOGY发表成果

          2019年3月6日,南京师范大学邓成团队在PLOS BIOLOGY杂志在线发表题为“Constitutively active BRS3 is a genuinely orphan GPCR in placental mammals”的研究论文,该论文首次证明的确存在真正没有天然配体的孤儿G蛋白偶联受体,为孤儿G蛋白偶联受体的组成型激活功能和进化提供了新的思路。

          G蛋白偶联受体(GPCR)在细胞的生理和病理中起着重要的作用,并且被认为是最重要的药物治疗靶点之一。孤儿GPCR(尚未找?#25945;?#28982;配体的GPCR)被认为是潜在药物治疗靶点的宝库,国内外学者都感兴趣于孤儿GPCR的去孤儿化,但孤儿GPCR是否一定存在天然配体和是否以其他方式发挥功能这个问题一致没有解决。

          为了更好地了解蛙皮素受体配体家族特别是其中孤儿GPCR—铃蟾肽受体亚型3(BRS3)家族蛋白质在生物体内的差异,我们对蛙皮素受体配体家族进行了系统的分子进化?#27835;觶?#21457;?#24535;?#36807;两轮全基因组扩增后,神经介素B受体(NMBR),?#35813;?#32032;释放肽受体(GRPR)和铃蟾肽受体亚型3(BRS3)家族由原始基因演化出来,不同于在物种间相对保守的NMBR和GRPR,相较于非胎盘类脊椎动物,胎盘类哺乳动物的BRS3序列中存在显著的正选择(DN/DS>>1)。进一步对17种脊椎动物的BRS3的蛋白结构和功能演化研究发现非胎盘类脊椎动物BRS3仍然能被其原始配体神经介素B(NMB)和?#35813;?#32032;释放肽(GRP)激活,与Gq结合后启动下?#32963;?#31163;子和ERK信号通路。而由于适应性进化,BRS3中部分关键?#34987;?#37240;(Q127R/P205S/R294H)的突变导致了胎盘类哺乳动物失去被原始配体(NMB/GRP)激活的能力,不能激活下?#32963;?#31163;子和ERK信号通路,反而失去原来的天然配体而演化成为组成型激活Gs、Gq、G12信号通路的受体。此外,与非胎盘类脊椎动物相比,胎盘类哺乳动物BRS3的N端蛋白结构存在显著差异,实验结果表明,经切除N端的胎盘类哺乳动物的BRS3组成型活性显著降低,揭示BRS3的N端可能参与其组成型活性的演化。

          总之,BRS3不像他的同家族基因NMBR和GRPR一样在物种间保守,反而在演化上发生了分歧,导致在胚胎类哺乳动物中丢失其原有配体并演化出新的功能,可能参与不同物种间不一样的生理功能。这些发现不仅对BRS3的生理和病理的深入研究提供了帮助,并且揭示了有些孤儿GPCR在生理条件下可能真的是“孤儿?#20445;?#22240;为他们的确不存在天然配体。

          文章链接:https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3000175

          • 更新时间

            2019年03月20日

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          • 供稿

            生科院

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